科普 聚左旋乳酸：关于「童颜针」的前世今生

  自2021年4月，国内首款“童颜针”艾维岚正式获批之后，”童颜针“的热度一直是行业内关注的焦点，以下两则新闻更是彰显了”童颜针“在医美注射领域的热度与地位。

  2023年5月30日，康哲药业附属公司「康哲美丽」与「西宏医药」就注射用聚左旋乳酸微球填充剂订立独占许可协议。根据许可协议，康哲美丽获得该产品在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区独占、排他的推广、销售及商业化产品的权利。许可期限为产品首次在中国大陆注册上市之日起十年。

  2023年7月4日，互联网医美平台「新氧科技」与「西宏医药」在北京新氧大厦举行签约仪式，宣布新氧科技将获得西宏医药旗下注射用透明质酸钠复合溶液(水光针)及新一代注射用聚左乳酸微球面部填充剂(童颜针)两款产品的独家代理，授权期限为10年。

  那么对于童颜针，大家可能会存在一些疑问，小编接下来将带着下面这样一些问题，为大家彻底揭开“童颜针”的神秘面纱。

  再生医学是指利用生命体的再生能力，通过体外或试管内细胞培育的方法，生成组织和器官，进而治疗疾病的方法。

  再生医学打破了20世纪只依靠药物对症治疗的旧局面，是一种实现梦幻般疾病治愈的治疗方式，是医学科学的诗与远方

  再生医学的主要策略包括以下三种：（1）通过药物手段，对损伤组织部分进行再生诱导；（2）通过移植细胞悬浮体或聚合体来替代受损组织；（3）实验室生产的能够替代天然组织的生物化人工组织或器官的植入。

  人体面部肌肤的衰老，是由内到外变化的一个综合表现。从骨骼的老化、韧带老化、SMAS筋膜层的移位，到胶原蛋白流失，面部软组织减少，同时还伴随着衰老细胞的增多和成纤维细胞活力不再。

  再生医美就是采用现代医学手段（药物注射、光电刺激等），促使人体中的细胞、胶原蛋白、筋膜韧带等组织进行激活和修复，刺激成纤细胞产生胶原蛋白，从而到达皮肤抗衰和年轻化的目的。

  近两年来，再生概念在医美领域受到了慢慢的变多的关注和支持。新氧发布的《2022年中国注射类医美行业分析报告》显示，注射细分赛道中再生材料填充热度上升迅速。从新氧平台的订单量同比增速来看，再生塑性材料填充的热度上升最快，远高于其他新兴项目。

  再生医美材料作为一种成纤维细胞刺激剂，进入人体后，可以直接刺激或通过巨噬细胞吞噬后刺激成纤维细胞形使其功能，合成年轻化的相关物质组分。

  目前已经上市应用的再生医美材料主要有两种，分别是聚乳酸和聚己内酯，即“童颜针”和“少女针”的有效成分。这里，我们着重关注童颜针的核心成分。

  聚乳酸（PLA）是一种完全可生物降解的材料，其降解产物为乳酸。已临床使用了40多年，在组织工程、药物输送、手术缝合和骨科修复材料等领域都有广泛应用。

  其单体乳酸以L-乳酸和D-乳酸两种立体异构体的形式存在。相应的聚乳酸按照旋光度分类成聚左旋乳酸（PLLA）、聚右旋乳酸（PDLA），以及将相同比例的L-乳酸和D-乳酸聚合后，形成的聚消旋乳酸（PDLLA）。

  聚乳酸这样一种材料最早是在1913年被法国化学家Carother成功合成出来的，50年后，美国氰胺公司利用聚乳酸制备出了可吸收缝合线年，FDA开始批准聚乳酸应用于生物医疗领域。至此，和聚乳酸相关的医美产品开始陆续获批上市。

  2003年，Derma Veil获得墨西哥卫生部（SSA）的批准，可以在拉丁美洲及远东至东南亚地区进行使用。

  2004年，FDA批准Sculptra上市用于用于HIV阳性患者的面部脂肪萎缩及双侧不对称的矫正治疗，并在2010年7月获得FDA认证，可用于健康人注射填充鼻唇沟以及其他的面部深度皱纹，其效果维持的时间可达2年以上。2010年经我国台湾省与香港特别行政区的卫生署批准Sculptra可用于医疗美容领域。

  2014年，KFDA批准AestheFill上市销售。目前产品已经获得欧盟CE认证，在全球68个国家进行销售。

  2021年，中国NMPA批准艾维岚、濡白天使童颜针、伊妍仕少女针3款产品上市，至此童颜针、少女针正式在大陆合法使用。

  作为童颜针的主要有效成分，聚乳酸进入人体后是否足够安全呢？从上面的示意图能够正常的看到，乳酸是由植物淀粉发酵得到的，后经聚合形成PLA，PLA在进入人体后会先降解为寡聚聚乳酸，寡聚聚乳酸进一步水解就成了乳酸单体，随后参与人体的代谢过程，以CO2和水的形式排出体外，显而易见，聚乳酸应用在人体有充足的生物安全性。

  除却材料自身的安全性，还需要考虑到产品原料来源的安全性。对于该原料的选择，重点要关注纯度、单体（乳酸）残留量、溶剂残留量等参数，在质量控制方面，日本武藏野处于行业领先水平，纯度更高，无塑料添加剂、单体残留量比同种类型的产品低50%以上，更利于后续的微球工艺的进行。

  Sculptra在2009年拿到欧盟CE认证和美国FDA认证，在全球超过20个国家和地区均拿到Ⅲ类医疗器械认证，包括欧盟、美国、巴西、迪拜、沙特和中国台湾、香港等。

  Sculptra单瓶规格为365.5mg，其中包含150mg PLLA微球、127.5mg甘露醇、90mg羧甲基纤维素钠。

  其中主成分PLLA微球尺寸分布在40~63μm，分子量控制在140kDa左右，微球降解时间为18~24个月。

  该款童颜针具有渐进式填充效果，注射后能刺激胶原蛋白再生，通常要注射3次，才会达到最佳效果。Sculptra需要提前48小时配制用水泡制，产品形态比较浑浊。并且微球颗粒大，注射时一定要使用比较粗的针（一般是用23G的钝针），若使用时发生沉降，还会存在硬结风险。

  AestheFill在2014年拿到韩国KFDA认证，在韩国进行销售，2021年获得CE认证，在国内是由江苏吴中独家代理，目前正在NMPA报批，预计今年下半年上市。

  AestheFill单瓶规格为200mg，其中包含154mg PDLLA微球、46mg羧甲基纤维素钠。

  其中主成分PDLLA微球尺寸分布在30~70μm，分子量控制在180~200kDa左右，微球降解时间为18个月。

  AestheFill有专利速溶特性，复溶快；宣传注射不会不堵针，不会导致结节，能够正常的使用27G针头进行线.艾维岚LOVISLLE

  艾维岚单瓶规格为340mg，包括：150mg PLLA微球（主成分）、145mg甘露醇（冻干保护剂）和45mg羧甲基纤维素钠（CMC）。

  艾维岚的PLLA微球尺寸分布在20~50μm，分子量控制在100~140kDa左右，微球降解时间为24个月。

  濡白天使单只规格为0.75mL的凝胶，包括18%PLLA-PEG微球、17mg/mL交联HA、3mg/mL盐酸利多卡因和适量磷酸盐缓冲体系。

  不难看出，濡白天使相比于其他童颜针产品，做出了极大的改变。首先是凝胶成分从CMC变成了HA，冻干类型的产品为了更好实现地微球悬浮，一般都选用CMC作为凝胶材料，因为同浓度的CMC溶液的粘度高于HA。但CMC本身的吸水性远不如HA，且不会被人体代谢，安全性也不如HA。濡白天使这款产品做成了预灌封的凝胶则很好的解决了这样的一个问题，凝胶形式下微球的分散性更好，且能够正常的使用保湿性能更好的HA材料，可谓是童颜针飞跃性的进步。这里需要仔细考虑的还有HA原料的质量，需要选取分子量分布更均匀、内毒素更低、批间差异更小的原料，日本丘比HA则将以上几点做到了行业顶尖水平，坚持以药用标准护航注射医美，为医美生产企业稳定提供最高品质的HA原料。

  童颜针注射至皮下组织时，凝胶会提供实时的填充效果（图a），抚平凹陷。当凝胶被降解吸收后，聚乳酸微球被释放开来（图b），聚乳酸可持续刺激胶原蛋白增生（图c），新生的胶原蛋白搭起支撑肌肤的弹性支架（图d），随着微球逐渐被人体所吸收，新生的胶原蛋白则取代了原先的微球，让肌肤用最天然的方式变得光滑年轻（图e），进而达到年轻化的状态。

  下面是常见的几种微球制备方法，包括乳化固化法、相分离法、喷雾干燥法、SPG膜乳化法和微流控法。

  以PLLA微球的制备为例 ：将PLLA溶解在低沸点有机溶剂(常为二氯甲烷)中作为油相，然后在搅拌下加入到水相(常为PVA水溶液)中，形成乳液，通过加热使二氯甲烷挥发，或者使用醇类溶剂萃取出二氯甲烷，从而使得微滴逐渐硬化形成微球。

  溶剂挥发法是应用最广泛的微球制备方法，在产业化生产的全部过程中可选用反应釜（下图左）和静态混合器（下图右）制备，各有优缺点。

  传统工艺一般会用反应釜来实现，但反应釜工艺参数多，存在比较大的工艺稳定性控制难度。静态混合器是让流体在管线中流动，冲击很多类型板元件，增加流体截面的速度梯度，形成湍流。流体在管线中层流时产生“切割-扭曲-分离-混合”运动，从而使流体均匀分散，达到良好的混合效果。在制备过程中，根据流量和黏度的不同选不一样的叶片，经过控制流速，可制得粒径范围不同的微球，产品均一性良好。

  传统乳化方法有胶体磨、机械搅拌、高压均质和超声均质等制得的液滴粒度分布宽，难以实现单分散，且能耗大，生产效率低。而膜乳化法则能制得粒径均一稳定的液滴，液滴大小主要根据膜孔尺寸，且整一个完整的过程操作方便、能耗低、条件温和。

  ：在共轴流聚焦法中，孔道中心轴内插入尖嘴的毛细管，分散相和连续相处在管道内平行流动，分散相在进入连续相管道时，在连续相流体的剪切力作用下，被挤压断裂形成液滴。

  ：在T型通道法中，两相不相溶的流体在垂直的T型管道交叉口处相遇，在压力和剪切力的作用之下，流动相截断分散相，从而形成液滴。

  在谈质量控制之前，我们应该先了解童颜针的组成。童颜针的主成分包含了微球、凝胶和赋形剂三大块，童颜针的微球能够刺激胶原蛋白再生，使用的材料基本都是聚乳酸，乳酸在体内可被吸收代谢，以二氧化碳和水的形式排除体外；凝胶在童颜针中扮演的角色是助悬剂，可以使微球均匀分布，使用的材料一般有两种：羧甲基纤维素（CMC）和透明质酸钠（HA），；赋形剂通常用的是甘露醇，使得微球结构更稳定可被人体代谢吸收，同时，甘露醇作为抗氧化剂，在皮肤里可清除自由基，提高肤感，减少注射后皮肤炎症发生。

  ：首先要关注的是原料的选取，包括聚乳酸、CMC、HA等，选取原料首要关注批次间质量偏差处于稳定的范围内；再者原料的微生物限度及内毒素控制在较低水平；还有就是应该要依据产品设计目标选取合适型号的原料。

  微球制备：对于PLLA微球，以下参数都会影响到最终的粒径大小：有机相和水相的浓度、油水比、乳化速度和乳化时间；微球粒径一般控制在20~50μm，有机溶剂残留需要低于600ppm。

  灌装工艺：着重关注无菌控制、温湿度及压差控制、灌装方式、灌装精度。该步骤会影响产品含量，控制的不好会导致产品之间差很多，后续装样的时候也是大小不一。

  冷冻干燥：需要控制过程的温度、压力、时间。冷冻干燥影响水分含量，控制在1%以下，可以让货架有效期更长

  发生原因：结节的发生可能是微球粒径过大，注射量过大或者患者自身体体质排异问题造成的，短时间很难降解。

  发生原因：大量的PLA微球沉积，微球颗粒分布不均，另外注射部位没有及时按摩从而微球导致聚集，最后导致肉芽肿的形成。

  发生原因：患者有高血压病史，微球可能会引起出现过敏和刺激血管紧张素-转化酶抑制剂因此导致血管性水肿现象。